Detta är historien om New Yorkpolisen Sara "Pez" Pezzini. Hennes sökande efter rättvisa ger henne möjligheten att använda något som kallas Witchblade, och som är ett mycket gammalt och intelligent, levande vapen som är väldigt kraftfullt så att det kan strida mot Jordens mörkaste krafter.

Vecka ut och vecka in använder "Pez" sig av sin skicklighet som polis, för att slåss mot brottsligheten. Hon upptäcker snart att hon är tvungen att använda sitt Witchblade, i strider mot en mycket större och skräckinjagande organiserad konspiration av ondska som hotar varenda del av mänskligheten.

Samtidigt som Sara försöker hålla sin Witchblade hemligt, måste hon sköta sitt arbete och ha ett liv vid sidan om allt detta, upptäcker hon att hennes största motståndare mycket väl kan vara Witchblade självt.

.